RESEARCH ABSTRACT
DNA复制缺陷是如何导致基因组不稳定的? 这个问题关系到我们对一系列人类疾病的理解, including chromosome fragility, cancer, neurodegeneration, and even autoimmune disorders. 真核生物染色体DNA复制是一个既强大又脆弱的过程. 它是准确的，能够承受环境压力, 比如DNA损伤和复制障碍, through a highly evolved checkpoint mechanism. Yet the very act of replication, 以不及时或不协调的方式执行, can give rise to genomic instability.
我的实验室对理解DNA复制胁迫诱导的基因组不稳定性的机制很感兴趣. 包括我们在内的先前工作已经确定，复制压力在复制叉处诱导广泛的单链DNA形成, 最终导致双链DNA断裂(DSBs). 我们进一步证明，dsb更频繁地发生在受用于引发复制应激的药物(例如羟基脲)转录诱导的基因上, an inhibitor of the ribonucleotide reductase. 这表明复制-转录碰撞是DSB形成的基础. 我们目前正在更严格地测试这一假设，通过使用各种复制应激诱导药物来诱导, and systematically map, DSBs in the model organism, Saccharomyces cerevisiase. 我们的假设将预测最易受dsb影响的基因组位置与药物诱导引起的基因表达升高相关. 我们正在进行深度测序实验，同时通过Break-seq和RNA-seq查询基因组中DSB的形成和基因表达. 我们还进行了实验，以确定碰撞过程中复制和转录机制的相对速度是否在DSB形成中起作用.
利用Break-seq的强大工具，我们还绘制了哺乳动物细胞中复制应激诱导的dsb图谱, known as chromosome fragile sites (CFSs), 哪些基因在基因组重排和包括癌症在内的一系列人类疾病的发生中发挥重要作用. 我们系统地鉴定了来自脆性X染色体综合征(FXS)患者的细胞中的dsb, the most common inherited mental retardation. We have observed that in the FXS model, 复制应激诱导的CFSs优先定位于r环形成序列(RLFSs)。, 哪些顺式元件在转录过程中最有可能形成DNA:RNA杂交体. 这导致了FXS中缺乏的蛋白质的发现, FMRP, 在复制-转录冲突中通过防止r环形成来维持基因组的新功能, 从而揭示了FXS的潜在病因基础. 我们目前的努力使我们超越了这种疾病模型，检查不同的癌症基因组，以发现新的“危险”基因，如新的肿瘤抑制因子.
Select Publications:
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